しかし、この弱点を補完するようないくつかの重要な成果が、脳の他の部位を用いた学習・記憶の実験では得られてきている。
たとえば、情動記憶の中枢として紹介した扁桃核のニューロンでは、音を使った恐怖条件づけの際、音刺激によって起こるシナプス電位も、内側膝状体ニューロン(音情報を扁桃体外側核に伝えるニューロン)の電気刺激で生ずるシナプス電位も、ともに数時間にわたり大きくなったままである。
すなわちLTPのような現象を起こすことが、最近R氏たちによって報告されている。
このように、海馬にとどまらず、扁桃核においても、さらには赤核そして小脳でも、学習・記憶に伴ってシナプス伝達効率の長期にわたる変化が起こることが報告されるようになってきている。
海馬でのLTPと記憶の相関について反論が出されているとはいえ、海馬以外の脳の各領域で得られている実験結果は、それに抗するだけの説得力のあるものといえる。
こうした知見を総合すると、L丁Pをはじめとするシナプス伝達効率の変化が、やはり記憶の形成に寄与すると考えて間違いなさそうである。
ここまではシナプス伝達の長期増強、LTPが、学習・記憶と直接関連した、海馬における細胞いベルの現象であるのかどうかを検討してきた。
そして両者の間に一定の因果関係を認めるに至ったのである。
したがって、次に、LTPがどのようにして起こるのかを明らかにできれば、学習・記憶そのもののメカニズムの解明につながると期待できる。
LTPが海馬のシナプスに起こる際に、ニューロンの中でいったい何が起こっているのだろうか、この点を軸にさらに話を掘り下げてみよう。
記憶は、シナプスで起こるLTPによってつくられる。
そのLTPは、シナプスの「かみて」にあたるシナプス前膜と「しもて」にあたるシナプス後膜の連係プレーの末、生み出されるというのが、現在、多くの研究者が同意している考えである。
LTPが起こるメカニズムをまとめてみると、次のようになる。
まず入力線維(たとえば貫通線維)に反復的な興奮が起こると、シナプス前膜から化学伝達物質が放出される。
ここで使われている伝達物質は、味の素の本体でもあるグルタミン酸である。
グルタミン酸の受容体(グルタミン酸受容体)には、おおまかに言って三種類ある。
そのうち二つは、受容体そのものがイオンチャネルを兼ねているタイプでAMPA(アンパ)型とNMDA(エヌエムディーエイ)型と呼ばれるものである。
AMPAやNMDAは自然に存在する物質ではなく、人間がデザインして化学合成したグルタミン酸類似の化合物である。
本当のグルタミン酸と比べて立体構造の柔軟性に乏しいので、結合できる相手もグルタミン酸受容体のうちの一部でしかない。
そこで、こうした人工化合物が付くかどうかで、グルタミン酸受容体の分類をすることができる。
本当のグルタミン酸よりもAMPAをよくくっつける受容体をAMPA型、NMDAをくっつけるものをNMDA型と呼ぶのである。
AMPA型とNMDA型の受容体は、いろいろな点で違っているが、特に大切な点は、チャネルが開いたときにそこを通って流れるイオンの違いである。
AMPA型は主に附を通し、NMDA型は伊をよく通す。
もう一つの重要な違いは、AMPA型受容体チャネルは、膜電位がどうであれいつも同じように働くが、NMDA型のほうは脱分極(細胞内側の電気的マイナス度の減少のことをいう)しないとふさがったままになることである。
つまりニューロンが著しく興奮したときにしか、NMDA受容体は働かない。
したがってふだんの情報伝達は、もっぱらAMPA型受容体がその任を負っている。
シナプスの「かみて」から放出されたグルタミン酸は、シナプス後膜(たとえばCA1錐体細胞)に存在するAMPA型グルタミン酸受容体に結合して、そのイオンチャネルを開け、ナトリウムイオンが細胞内に流れ込んで、シナプス後膜を脱分極させる。
その脱分極によってNMDA型グルタミン酸受容体のイオンチャネルが初めて開く。
そうすると、そこからカルシウムイオンが侵入、細胞質の洽濃度が高まる。
リン酸をタンパク質にくっつける働きをする酵素をひとまとめにしてキナーゼというが、シナプス後細胞のCaイオン濃度が上がると、キナーゼの中でもCaイオンに反応して働きはじめるCキナーゼや、サイクリックAMPに依存して活動するAキナーゼなどが刺激され、グルタミン酸受容体をリン酸化する。
サイクリックAMPは、代表的な細胞内の情報伝達分子で、チャネル機能のない受容体の働きを受けて生み出される「セカンドメッセンジャー」の一つである。
多くの場合、ドーパミンやセロトニンなどのモノアミンがシグナルになって、細胞の中にサイクリックAMPがつくられる。
リン酸がくっつくと、それまでおとなしくしていたタンパク質が急に元気になり、その生化学的活性が高まるという例はたくさん知られている。
リン酸化とは、タンパク質にリン酸がつく反応のことである。
それまでニュートラルに入っていた車のギアをドライブに切り換えたときと同じように、それまで何もしなかったタンパク質が、リン酸化されるや否や、全力で仕事を始めるのだ。
だからリン酸化は、何にもまして重要なタンパク質の反応である。
先のAMPA型受容体も例外ではない。
リン酸化を受けるとシナプスの後ろ側のAMPA型受容体の感度がゆっくりと上昇をはじめる(これがシナプス後部の現象であることに注目していただきたい)。
つまりこの現象から解釈すると、LTPによって電位のサイズが大きくなる直接の原因は、受容体のリン酸化にあるということが言えるわけだ。
NMDA型グルタミン酸が開くと同時に、シナプスの後ろの細胞では濃度が上がりはじめる。
この上昇を受けてフォスフォリパーゼA(PLA)やフォスフォリパーゼC(PLC)といった脂をとかす酵素が活動を始め、細胞膜の脂質からDHAの仲間のアラキドン酸や血小板活性化因子(PAF)などと呼ばれる物質を切り出し、細胞の外にそれが拡散する。
また一酸化窒素合成酵素やヘムオキシゲナーゼといった酵素にもスイッチが入り、一酸化窒素、一酸化炭素が「情報伝達ガス」として発生する。
アラキドン酸、PAFといった脂も、一酸化炭素などの気体も、つくられるのはシナプス後細胞の内側である。
しかし脂や気体は楽々と細胞膜をくぐり抜けて細胞の外に出、ついにはシナプスの「かみて」の細胞、つまりシナプス前膜の細胞内にまで拡散してゆく。
つまり「しもて」に発して「かみて」に至る、いわば「逆行性伝達物質」として働くのだ。
これらの物質は、シナプス前膜に達すると、そこでグルタミン酸の放出をうながす。
すなわち、「LTPを誘導する」。
逆行性伝達物質の作用を受けたシナプス前膜では、その結果としてGキナーゼが働きはじめる。
Gキナーゼとは、サイクリックGMP(サイクリックAMPに似た細胞内分子の一つ。
セカンドメッセンジャーの働きをする)で活動を始めるリン酸化酵素である。
このGキナーゼがイオンチャネルやその他の標的となるタンパク質をリン酸化し、伝達物質の放出が長期にわたって完進した状態をつくり出すのである。
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